剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，挖掘未来黄金赛道

距离人类与PDE家族的首次见面，已经过去60余年。氨力农副作用明显，且“志”不在COPD（慢性阻塞性肺病，Chronic Obstructive Pulmonary Disease）。随后，参与心肌收缩和血管平滑肌增殖的家族成员PDE4被认为是治疗哮喘、COPD和类风湿性关节炎等炎症性疾病的理想靶标，然而在COPD赛道，“FIC”口服产品罗氟司特却败走麦城……

近日，Verona Pharma plc（Nasdaq：VRNA）宣布，用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的潜在“First-in-Class”雾化吸入型PDE 3/4抑制剂吸入用Ensifentrine混悬液（RPL554）在治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的3期ENHANCE-2研究中，获得积极顶线结果。数据显示，这项临床试验达到主要与次要终点，证实RPL554可有效改善肺功能，并且显著地减少COPD加重恶化的速率与风险。

去年，优锐医药科技（上海）与Verona达成合作，获得RPL554在大中华区临床开发和商业化的独家权利。不仅有望为国内COPD患者带来全新的治疗选择，更是可能改写国内经口吸入制剂（Orally inhaled drug products，OIDPs）的市场格局。

呼吸系统疾病中的金银岛—慢阻肺

被严重低估的患者基数

在全球范围内，呼吸系统疾病位于前五大死亡原因之列，其中，哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主要发病类型。全球范围内，患有慢性呼吸系统疾病的人数保守估计已达到5.449亿，而其中COPD患者超过半数（约55%），每年有超过300万人因COPD及其并发症死亡。

在发达国家，慢阻肺已超越下呼吸道感染，位列死亡原因前三甲。根据2019年发表在柳叶刀（Lancet.）上的《中国慢性阻塞性肺疾病的患病率和危险因素（中国肺健康[CPH]研究）》研究成果，我国成人COPD患病总人数已经突破1亿人次，约占全球患者人数的四分之一。成人（≥20岁）慢阻肺患病率为8.6%，而在40岁以上人群中，已达到13.7％，60岁以上人群的患病率突破27％，男性的患病率明显高于女性（11.9% vs 5.4%）。

COPD已成为仅次于高血压和糖尿病的中国第三大常见慢性病和第四大经济负担疾病，并且随着生存环境的持续恶化和人类寿命的不断延长，患者人数会呈现持续增长趋势。

然而，受健康教育等因素的制约，我国的COPD知晓率不足10%，诊断率及控制率远低于欧美发达国家。

COPD和哮喘 傻傻分不清

慢性阻塞性肺疾病（COPD）与哮喘都存在气道炎症浸润，但其气道炎症特点存在明显差异。COPD患者气道炎症以中性粒细胞、CD8+ T淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主；而哮喘主要以嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 CD4+ T淋巴细胞浸润为主。

此外，IL-8是COPD形成中最为重要的炎症介质，而哮喘发病的关键炎症因子为IL-1β和IL-4。有趣的是，γ-干扰素在两种疾病中担任截然不同的角色，能够介导COPD的炎症反应，而对哮喘（过敏性）有治疗作用。

不同的气道炎症特征决定了两者的治疗原则差异明显。

吸入剂占据主导的百亿市场

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要累及的人体部位是支气管以及肺泡。相比于口服和注射剂等全身用药方案，经口吸入制剂（Orally inhaled drug products，OIDPs）更能巧妙地与呼吸系统的生理、组织学特征结合，因此成为国内外权威指南推荐的COPD防治的首选给药途径。

COPD市场需求十分庞大，2021年全球抗哮喘药物市场销售额突破200亿美元，预计2028年时，有望达到270亿美元。2021年，中国公立医疗机构终端OIDPs销售额突破215亿元（同比+23.8%）。

OIDPs在我国呼吸系统用药的占比稳步提升，从2013年的28%，提升至2021年的47.8%，2013-2021年CAGR（年复合增长率）明显高于呼吸系统。中国与欧美国家的COPD治疗格局差异明显，吸入剂药物的市场结构不同。粉末气雾剂和气雾剂占据近80%的全球市场，而雾化吸入剂在中国市场的占比超70%。

COPD畅销药物市场概况

截至今年7月，国内已上市及审批中的吸入剂药物超过350种，在审药品数量最多的3家药企分别是：AstraZeneca、GSK和勃林格殷格翰。国内COPD赛道值得关注的药企包括：江苏长泰药业、河北仁合益康、山东京卫制药、江苏恒瑞、健康元、正大天晴等。

双重疗效—PDE 3/PDE 4抑制剂重燃星火

慢阻肺（COPD）在研疗法全景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以不完全可逆（它跟哮喘不一样，哮喘的气流受限为可逆性）气流受限为特征的肺部疾病，呈进行性发展（随着患病时间增长，病情会逐渐慢慢加重）。COPD是基因遗传与多种外在因素相互作用的结果，目前尚无安全有效的针对性药物。

导致COPD患者气流受限的病理机制包括弹性回缩力降低和/或小气道重塑／破坏。在肺功能尚未出现异常时，小气道管腔的狭窄和数目减少已经发生，属于COPD患者的早期特征。

阻断炎症导致的上皮细胞黏液增生和缓解气道塌陷是COPD的主要研究方向，研发思路涉及氧化应激（临床前阶段：核因子E2相关因子2/Nrf2）、蛋白酶 vs 抗蛋白酶失衡（组织蛋白酶G/CG vs 蛋白酶3/PR3）、细胞坏死和细胞自噬（临床前阶段：内质网伴侣蛋白GRP78）等方面。

目前，靶向炎症介质（靶点包括：CXCR2、CCR1和5-LO）的药物和PDE抑制剂的研发进展最快。除去Ensifentrine，来自AstraZeneca的AZD-4818已完成II期临床（NCT00629239），数据暂未披露。

潜在“FIC”Ensifentrine

前瞻性评估

PDE 3/PDE 4抑制剂产品定位：联合用药。鉴于当前的治疗格局：长效β2受体激动剂（LAMA）已然成为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的基础治疗。除去文中提及的积极III期数据，这款PDE 3/PDE 4抑制剂的一项2期试验（主要终点：FEV1）纳入噻托溴铵为背景治疗的COPD患者。遗憾的是，接受Ensifentrine治疗的患者，FEV1谷值较安慰剂组没有显著改善。推测可能是因为这款产品改善FEV1的疗效，无法持续12小时，而噻托溴铵对FEV1的改善是长效且强效的，并未给这款产品留下发挥空间。未来临床上，与Ensifentrine构效关系相似的品种大概率适合与长效抗胆碱能药物（LAMA）联用。

Ensifentrine产品生命周期长度：中等。

1）已有权威性研究证明，PDE 3对于PDE 4在COPD适应症的临床疗效方面，具有较为关键的作用：PDE 4仅部分抑制LPS刺激的人肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages）和树突细胞（Dendritic cells）的TNF-a释放；而同时针对PDE3B的PDE 3/PDE 4抑制剂，能够抑制约90%的LPS诱导的细胞因子分泌。

2）相比于2022版GOLD COPD（慢性阻塞性肺疾病全球倡议）中推荐的罗氟司特（适用于特定医疗场景，对于低、中度患者呼吸道症状改善不明显），这款不仅与其它药物联用能够起到1+1＞2的效果，并且避免了口服产品带来的潜在中枢神经系统毒性毒性，很大程度缓解了失眠、头痛、体重下降或者抑郁倾向等不良反应。

3）作为吸入制剂，具备相关的技术壁垒：制剂工艺壁垒、装置壁垒、临床壁垒以及监管壁垒。

外部环境因素评估：良好。生物等效性试验（BE）相关政策现已逐渐明朗，相关产业发展将加速。吸入制剂属于“药械一体”，产品研发难度体现在CMC、临床、资金投入周期和审评等多个维度。相关BE标准和审评审批政策的正式文件正在逐步完善，会对于临床样本容量和临床试验操作给出更为明确的指导意见，生产设备昂贵等因素，为企业减少不必要的研究步骤和研发投入（昂贵的生产设备等）。

参考文献

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